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적응증 확대·급여 적용 등 2020년 시장 공략나설 유망 신약
입력일 2020-01-09 19:15:59 l 수정일 2020-01-13 11:09:16
희귀질환치료제 적응증 인정범위 확대로 보장성 확대 … 애브비·암젠·릴리·녹십자·일동 등 두각

암젠 ‘레파타주프리필드펜’(왼쪽 윗줄부터 시계방향), 애브비 ‘벤클렉스타정’, 릴리 ‘앰겔러티프리필드시린지주’, GC녹십자 ‘아이비글로불린에스엔주’

올해부터 건강보험 요양급여 적용 기준이 확대되고 지난해 식품의약품안전처 허가를 받아 본격적인 시장 공략에 나설 의약품들이 2020년을 맞아 대망을 품고 있다. 지난달 27일 보건복지부가 공표한 ‘요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항’ 고시개정안을 통해 올해부터 암젠과 GC녹십자의 일부 의약품이 정부의 보장성 강화에 따른 수혜자가 됐다. 경자년에 주목받는 유망 제품을 소개한다.


암젠 가족성 고콜레스테롤혈증 치료제 ‘레파타주프리필드펜


동맥경화용제인 암젠 ‘레파타주프리필드펜’(성분명 에볼로쿠맙, evolocumab)은 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH) 진단기준을 산정특례 등록기준과 동일하게 변경했다. 레파타는 인간 단일클론항체로 혈액 내 PCSK9 단백질과 결합해 LDL(저밀도지질단백질) 수용체를 분해하는 PCSK9 단백질의 활성을 저해하고 혈중 LDL-C(콜레스테롤) 수치를 감소시키는 치료제다.


이번 적용기준 변경으로 만 12세 이상 소아 및 성인 환자에서 치료 전 총 콜레스테롤 수치가 500mg/dL을 초과하거나 LDL-C 수치가 300mg/dL 이상이면서 10세 이전에 피부(cutaneous) 또는 힘줄(tendon)에 황색종(xanthoma)이 발견됐거나 양쪽 부모가 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH)에 합당한 LDL-C 수치를 가지고 있는 경우, 유전자검사(LDLR, LDLR-AP1, APOB, PCSK9 등)로 확진된 경우와 최대내약용량의 HMG-CoA 환원효소 억제제(3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase inhibitor)와 에제티미브(Ezetimibe)를 병용 투여했으나 LDL-C 수치가 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않거나 LDL-C 70mg/dL 이상인 경우에 추가 투여하도록 기준이 변경됐다.


추가된 적응증인 HeFH에 대해선 만 18세 이상에서 최대 내약용량의 HMG-CoA 환원효소 억제제와 에제티미브를 병용 투여했으나 LDL-C 수치가 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않거나 70mg/dL 이상일 때, 스타틴 불내성에 대해선 2개 이상의 기존 고지혈증 치료 약물을 투여한 뒤 근육증상이 있으면서 크레아틴키나제(creatine kinase, CK) 수치가 상승한 근염(Myositis) 또는 횡문근융해증(Rhabdomyolysis)이 발생했을 때 투여할 수 있다.


죽상경화성 심혈관계질환에 대해선 초고위험군 성인 환자에서 최대내약용량의 HMG-CoA reductase inhibitor와 에제티미브(Ezetimibe)를 병용 투여했으나 LDL-C 수치가 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않거나 70mg/dL 이상으로 반응이 불충분한 경우에 추가 투여할 수 있다. 초고위험군은 급성 관상동맥 증후군, 심근경색 과거력 등 주요 동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)을 2개 이상 가지고 있거나 이 질환 1개와 고위험요인이 2개 이상인 환자를 이르며 고위험요인은 당뇨병, 고혈압, 만성신장질환, 흡연, 울혈성 심부전 등이다.


레파타주의 급여 적용 확대로 경쟁 약인 사노피아벤티스의 이상지혈증 치료제 ‘프랄런트펜주’(성분명 알리로쿠맙, alirocumab)도 급여화에 속도를 낼 것으로 전망된다. 이 치료제는 원발성 고콜레스테롤혈증(이형접합 가족형·비가족형) 또는 혼합형 이상지질혈증 환자에서 식이요법에 대한 보조요법으로 투여할 수 있다. 최대 내약 용량의 스타틴으로 충분히 LDL-C가 조절되지 않는 환자에서 스타틴 또는 스타틴 및 다른 지질 저하 치료제와 병용하여 사용한다. 스타틴 불내성 환자에서 단독 또는 다른 지질 저하 치료제와 병용해 사용한다.


죽상경화성 심혈관계 질환에 대해선 최대 내약 용량의 스타틴 또는 스타틴 및 다른 지질 저하 치료제와 병용해 사용하거나 스타틴 불내성 환자 또는 불내성 환자에서 단독 또는 다른 지질 저하 치료제와 병용해 사용할 수 있으며, 죽상경화성 심혈관계 질환을 가진 성인 환자에서는 스타틴이 금기인 환자에서도 단독 또는 다른 지질 저하 치료제와 병용해 사용하도록 허가받았다.


GC녹십자 ‘아이비글로불린에스엔주


녹십자 ‘아이비글로불린에스엔주’(Human Immunoglobulin G)는 기존 길랑바레 증후군(Guillain-Barre syndrome) 환자를 대상으로 임상적으로 양측 하지 또는 상지의 중등도 이상의 근력약화정도를 나타내는 ‘MRC score’ 자료를 근거로 삼았으나 이번에 ‘보조기 또는 타인의 도움 없이 걸을 수 없는 경우’로 변경했다.


갈랑바레 증후군은 원인이 밝혀지지 않은 희귀질환으로 안면근마비, 무반사, 심한 운동 실조증 등 증상을 나타낸다. 하지의 이상감각증, 근육 쇠약에서 시작해 상체, 팔, 얼굴 근육, 뇌 조직으로 증상이 확산된다. 약 2주 내에 전체 운동마비가 일어나며 특히 몸체와 하지 근육 쇠약이 심해 양쪽 하지에 이완성 마비가 생겨 걷지 못하고 호흡근 쇠약으로 숨을 쉬기 어려워 진다. 뇌신경을 침범하면 저작, 연하, 언어장애가 나타나고 눈을 감을 수 없고 위치감각도 상실한다. 특별한 치료법은 없고 급성기 동안 호흡보조장치가 필요하고 고용량의 면역글로불린 치료를 시도할 수 있다.


이 치료제는 고열, 부종, 발진 등 증상을 보이는 전형적 유형과 이같은 증상이 나타나지 않는 비전형적 유형의 가와사키병 진단받은 환자 중 관상동맥합병증 발병 위험이 있다고 진료의사가 판단하여 투여하는 경우에도 급여 적용을 받는다. 가와사키병은 4세 이하의 영유아에게서 발생하는 원인 미상의 급성 열성 발진증으로 전신에 혈관염이 주요 증상으로 나타난다.


이번 적응증 추가로 불응성 가와사키병(Refractory Kawasaki) 대상 2차 투여도 혜택을 받는다. 1차 투여를 종료한 뒤 36시간이 넘어도 발열이 지속되는 경우 불응성 가와사키병으로 판정하고 급여 적용한다.


지난해 식약처 허가를 받은 편두통 치료제인 암젠 ‘이베니티’, 릴리 ‘앰겔러티120mg/mL프리필드시린지주’(성분명 갈카네주맙, galcanezumab), 애브비 ‘벤클렉스타정’(성분명 베네토클락스, venetoclax), 중증호산구성천식 치료제인 아스트라제네카 ‘파센라프리필드시린지주’(성분명 벤라리주맙, benralizumab) 등이 시장에 안착할지 여부도 관심 대상이다.


암젠 ‘이베니티주프리필드시린지


세계 최초 골형성 촉진·골흡수(골소실) 억제 효과를 모두 갖춘 골다공증치료제가 ‘이베니티주프리필드시린지’(성분명 로모소주맙, Romosozumab)은 지난해 5월 식약처 허가를 받은 뒤 같은 해 12월 판매에 나섰다. 이 치료제는 골절 위험이 높은 폐경 후 여성 골다공증 환자의 치료, 골절 위험이 높은 남성 골다공증 환자의 골밀도 증가를 위한 치료제로 승인받았다.


이베니티는 골형성을 저해하는 단백질인 스클레로스틴(Sclerostin)을 표적으로 하는 인간화 단클론항체 치료제로 이 단백질을 억제해 골형성에 관여하는 조골세포의 활동을 활성화시키면서 골흡수를 촉진하는 파골세포 활동을 감소시킨다. 전체 고관절 또는 대퇴골 경부 골밀도 T-score(비교대상 집단의 평균값)가 -2.5~-3.5로 골절 위험이 높은 폐경 후 여성 환자 7180명을 대상으로 진행한 위약 대조 3상 임상시험인 FRAME 연구에서 치료 12개월차 이베니티 치료군은 위약군 대비 척추 골절 발생 위험이 73% 감소했다.


이베니티는 월 1회, 총 210mg 용량을 두 번에 나누어 각각 다른 부위에 105mg씩 연속 2번 피하주사한다. 총 12회 투여하며 이후엔 골흡수억제제(파골세포 억제제)로 지속적인 치료가 필요하다.


릴리 ‘앰겔러티프리필드시린지주’


지난해 9월 허가를 받은 앰겔러티는 연말부터 제품 공급을 시작했다. 앰겔러티는 편두통 증상을 유발하는 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(Calcitonin gene-related peptide, CGRP)를 표적으로 하는 인간단일클론항체(Human Monoclonal Antibody) 약물이다. CGRP는 말초신경계와 중추신경계에 주로 분포하는데 체내에서 활성화되면 시신경, 상악신경, 하악신경 등을 연결하는 삼차신경절에서 방출돼 두통을 유발하고 시력 등에도 악영향을 미칠 수 있다. 엠갤러티는 국내 승인된 첫 CGRP 억제제다.


앰겔러티는 월 평균 편두통 일수 4~14일인 삽화편두통 환자 1773명이 6개월 간 참여한 EVOLVE-1·EVOLVE-2 연구와 월 평균 두통 일수 15일, 편두통 일수 8일 이상인 만성편두통 환자 1113명이 3개월 간 참여한 REGAIN 연구를 기반으로 진행됐다. 한국인이 참여한 EVOLVE-2 임상 연구에선 투여군 226명의 6개월 간 월 평균 편두통 발생 일수가 4.3일로 위약 투여군 450명의 2.3일에 비해 2일 적었다. 만성 편두통에선 엠겔러티 투여군의 28%에서 3개월 간 편두통 발생 일수가 50% 줄어 위약 투여군 15.4% 대비 효과성을 입증했다.


하지만 약가가 비싸 우수한 효과에도 초기 판매 성적이 기대에 못 미칠 것이란 전망도 나온다. 미국 기준으로 1회 투여에 약 70만원, 연간 약 1000만원가량이 소요된다.


애브비 ‘벤클렉스타정’


지난 8월 한국애브비가 승인받은 경구용 B세포 림프종-2(BCL-2, B-cell lymphoma-2) 억제제인 벤클렉스타정은 화학면역요법 및 B세포 수용체 경로 저해제 치료에도 재발성·불응성 만성림프구성백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL) 환자치료에 단독요법으로 승인됐다. 2016년 4월 미국 FDA에서 혁신의약품으로 지정된 뒤 국내에선 2018년 7월 희귀의약품으로 지정됐다. 
 
CLL은 혈액 내 림프구가 비정상적으로 증가하며 발병하는 혈액암으로, 서구에서는 가장 유병률이 높은 백혈병이지만 국내에서는 전체 백혈병의 약 0.4~0.5%에 불과한 희귀질환이다.


지난해 12월 건강보험심사평가원이 진행한 제12차 약제급여평가위원회에서 벤클렉스타 10·50·100mg 등 3개 품목에 대한 급여적정성이 인정됐다. 벤클렉스타는 고령의 만성림프구성 백혈병 재발 환자에서 사용할 수 있는 3차 치료제로 사용 가능한 환자 수는 극소수에 불과하다. 건보 재정에 큰 영향을 미치지 않을 것으로 예상되는 만큼 급여 적용이 비교적 수월하게 이뤄질 것으로 전망된다.


애브비 ‘스카이리치프리필드시린지주


지난달 3일 식약처 허가를 받은 인터루킨-23(IL-23)억제제 ‘스카이리치프리필드시린지주’(성분명 리산키주맙, Risankizumab)도 기대를 모으고 있다. 광선요법 또는 전신치료요법(생물학적 요법 포함)을 필요로 하는 성인에서 중등도·중증 판상 건선치료제로 승인된 스카이리치는 면역매개 염증성질환에서 염증 유발과 관련한 IL-23을 억제하는 생물학적제제다. IL-23의 하위 단위인 p19에 선택적으로 결합해 IL-23이 수용체에 결합하지 못하게 차단한다. 국내 도입된 IL-23계열 생물학적 제제 중 최소인 연 4회 투약하며 병원에서 투여 받거나 교육을 받고 직접 자가 주사도 가능하다.


2109명의 환자를 대상으로 진행한 UltIMMa-1·UltIMMa-2 임상에서 스카이리치를 투여한지 16주차 환자의 75%가 90% 피부 개선도(PASI 90)을 달성했으며 100% 피부 개선도(PASI 100)를 달성한 환자 비율이 두 연구에서 각각 36%, 51%로 나타났다. 52주 이후에도 건선 피부가 90% 정도 깨끗하게 개선(PASI 90)된 비율은 각각 82%, 81%에 달했고 피부가 완전하게 깨끗해진 환자도 각각 56%, 60%로 높은 비율을 보였다. 두 연구를 통합 분석한 결과에서도 16주 시점에 90% 피부 개선도와 100% 피부 개선도에 도달한 환자의 대부분이 1년 차에도 치료반응을 유지한 것으로 확인됐다.


애브비 ‘린보크’


애브비는 지난해 8월 미국 FDA, 12월 유럽연합집행위원회(EC)로부터 메토트렉세이트(MTX)에 불충분한 반응을 보이거나 내약성이 없는(MTX-IR) 중등도에서 중증까지의 활성 류마티스 관절염 치료에 사용하는 야누스키나제(JAK)억제제 ‘린보크’(성분명 유파다시티닙, upadacitinib)’를 승인받고 같은 달 미국에서 공급을 시작했다.


약 4400명을 대상으로 진행한 5개 SELECT 3상 임상에서 유파다시티닙은 모든 1차, 주요 2차 평가변수에 도달했다.MTX 치료 경험이 없는 환자에서 치료 12주차에 ACR50(류마티스 증상이 50% 개선)에 도달한 비율은 유파다시티닙 15㎎ 투여군이 52%로 MTX 투여군 28%보다 높았다. MTX에 불충분한 반응을 보인 환자에서는 치료 14주차에 ACR20(증상이 20% 개선)에 도달한 비율은 유파다시티닙 15㎎투여군 68%, MTX 지속 투여군 41%로 나타났다. 같은 대상으로 치료 12주차에 ACR20 도달률은 유파다시티닙 15㎎·MTX 병용투여군이 71%, 위약·MTX 병용군이 36%로 확인됐다.


한가지 이상의 생물학적 항류마티스제(bDMARDs)에 불충분한 반응을 보인 성인 활성 건선관절염, 생물학적 항류마티스제(bDMARDs) 치료 경험이 없고 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)에 불충분한 반응이나 내성을 보인 성인 활성 강직척추염 등을 대상으로 임상시험이 진행 중으로 적응증 확대가 이뤄질 전망이다.


아스트라제네카 ‘파센라프리필드시린지주’


지난해 6월 식약처 허가를 받은 중증 호산구성 천식 치료제 파센라는 호산구의 표면에 발현된 인터루킨-5 수용체(IL-5Rα)와 직접적으로 결합하여 세포자멸을 유도하는 기전의 항 IL-5 제제로 위약 대비 천식 악화를 줄이고 폐 기능을 향상시키는 치료제다. 지난해 2월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 호산구 과다증후군 치료를 위한 희귀의약품으로 지정됐다.


천식 환자의 50%에서 나타나는 호산구성 염증은 폐 기능 저하, 천식 악화, 악화율 증가 등을 유발한다. 적절한 스테로이드흡입제(ICS)요법을 적용해도 호산구 수치가 높게 나타나는 호산구성 천식 환자는 기존 치료법으로 관리가 안되는 경우가 있어 잦은 질환 악화로 삶의 질이 떨어진다. 


성인 중증 호산구성 천식 환자 중 기존 치료로 조절되지 않는 경우 2차 치료제로 사용하도록 승인됐으며 첫 3개월 동안 4주마다 1회 투여하고 그 이후엔 8주 간격으로 투여한다. 한국인 122명 등 전세계 중증 천식환자 1205명을 대상으로 한 SIROCCO 임상에서 위약 대비 연간 천식 악화율을 4주 1회 투여군에서는 45%, 8주 1회 투여군에서는 51%까지 낮췄다.


일동제약 ‘라스미디탄’


일동제약은 지난해 10월 미국 FDA 허가를 받은 릴리의 경구용 편두통치료제 ‘라스미디탄’(lasmiditan, 미국 상품명 레이보우, COL-144)의 국내 3상 임상을 지난해 12월 승인받았다. 올해 내 식약처에 시판 허가를 신청할 계획이다. 이 약은 릴리가 2017년 인수한 미국 콜루시드(CoLucid Pharmaceuticals)와 2013년 일동제약이 한국 및 아세안 8개국 판권을 도입한 약물이다. 지난해 11월 미국에서는 FDA로부터 전조증상을 동반하거나 동반하지 않는 성인의 경구용 급성 편두통 치료제로 허가받았다.


라스미디탄은 세로토닌(5-HT) 1F 수용체 작용제로, 혈관 수축작용에 의한 심혈관계 부작용이 없다. 글로벌 임상에서 총 3100명 이상의 환자가 참여한 두 건의 3상 임상(SAMURAI, SPARTAN)에서 투여 후 2시간이 지난 시점에서 편두통 통증의 소실 효과가 확인됐다. 갈카네주맙 등 CGRP 항체 계열 약물이 모두 주사제인 데 반해 경구제로 개발돼 편의성을 개선한 만큼 국내 허가 시 빠른 시장 선점이 기대된다.



 

손세준 기자 smileson@healtho.co.kr
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